Опис

Тирзепатид — це синтетичний аналог шлункового інгібуючого поліпептиду (GIP), розроблений завдяки здатності стимулювати виділення інсуліну й таким чином впливати як на перебіг цукрового діабету 2-го типу, так і на неалкогольну жирову хворобу печінки. Маючи 39 амінокислот у своєму складі, досить великий за розміром Тирзепатид сприяє викиду інсуліну підшлунковою залозою через зв’язування як із рецепторами GIP, так і з рецепторами GLP-1 (глюкагоноподібного пептиду-1). При тривалому застосуванні Тирзепатид також підвищує рівні адіпонектину приблизно на 26%. Дослідження показують, що Тирзепатид знижує відчуття голоду, знижує рівень інсуліну й підвищує чутливість до інсуліну. Сукупно ці ефекти викликають значну втрату ваги (в середньому близько 11 кг), поліпшують толерантність до глюкози, зменшують кількість жирової (адипозної) тканини та знижують серцево-судинні ризики.

Що робить Тирзепатид?

Простими словами, Тирзепатид посилює викид інсуліну підшлунковою залозою, що призводить до кращого контролю рівня глюкози. Дослідження показують, що у людей із цукровим діабетом 2-го типу Тирзепатид знижує рівень глікованого гемоглобіну (HbA1c) на 2,4% за шість місяців. Пептид також, імовірно, сприяє зменшенню маси тіла, демонструючи дозозалежний ефект і допомагаючи деяким пацієнтам втратити до 11 кг за той самий період.

Однак справа не лише у збільшенні виділення інсуліну. Дослідження свідчать, що Тирзепатид поліпшує функції бета-клітин підшлункової залози — тих самих клітин, які виробляють і виділяють інсулін. Дані говорять про те, що Тирзепатид може робити бета-клітини більш ефективними в обробці інсуліну, що призводить не лише до підвищення рівня інсуліну в крові, а й до зменшення навантаження на самі бета-клітини. Це, у свою чергу, може сповільнити прогресуючий характер цукрового діабету 2-го типу.

Дослідження показують, що Тирзепатид не просто підвищує рівень інсуліну довільно. Він робить це лише у відповідь на підвищений рівень глюкози в крові. Під час голодування Тирзепатид, навпаки, знижує рівень інсуліну й таким чином із часом підвищує чутливість до нього. Він також знижує рівень глюкагону натще, а той, як відомо, може посилювати гіперглікемію, впливаючи на метаболізм глюкози в печінці. Загалом ці зміни є однією з ключових причин вираженого впливу Тирзепатиду на рівень глюкози й, зрештою, на показники HbA1c.

Як працює Тирзепатид?

Тирзепатид є подвійним агоністом рецепторів шлункового інгібуючого поліпептиду (GIP-R) і глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1R). Взаємодія з цими рецепторами має синергічний ефект, завдяки чому Тирзепатид виявляється ефективнішим, ніж чисті агоністи GLP-1, які вже затверджені для лікування цукрового діабету 2-го типу. Спорідненість Тирзепатиду до рецептора GIP є вищою, ніж до рецептора GLP-1.

Шлунковий інгібуючий поліпептид (також відомий як глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид) синтезується природним чином у тонкому кишечнику. Цей поліпептид зв’язується з рецептором GIP, щоб інгібувати секрецію шлункової кислоти та викид гастрину, одночасно стимулюючи виділення інсуліну. Останній процес є основною функцією GIP-R і саме тому рівень інсуліну збільшується після прийому їжі.

Рецептори глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1R) розташовані на бета-клітинах, а також у нейронах головного мозку. Подібно до GIP-R, стимуляція GLP-1R посилює викид інсуліну. Природними агоністами рецептора GLP-1 є глюкагон і GLP-1, утім доведено, що на цей рецептор впливає майже з десяток синтетичних агоністів, зокрема дulaglutide, літій та оксинтомодулин. Активація GLP-1R збільшує як синтез, так і виділення інсуліну — це й робить його привабливою мішенню у розробленні лікарських засобів. У головному мозку стимуляція GLP-1R знижує апетит.

Цікаво, що стимуляція GLP-1R, схоже, збільшує кількість бета-клітин у підшлунковій залозі. Зокрема, активація GLP-1R підвищує експресію антиапоптичного гена bcl-2 і зменшує експресію проапоптичних генів bax та каспази-3. Це сприяє підвищенню виживання бета-клітин і, врешті-решт, збільшенню вироблення інсуліну.

Поєднання дії на GIPR і GLP-1R дає Тирзепатиду перевагу над “чистими” агоністами GLP-1R. Дослідження свідчать, що Тирзепатид працює аналогічно GIP, коли діє на GIPR, але віддає перевагу виробленню цАМФ (cAMP) над рекрутуванням β-арестину під час дії на GLP-1R. Звучить дещо спеціалізовано, але ця відмінність у дії від ендогенного GLP-1, імовірно, дає змогу активувати GLP-1R без посиленої внутрішньоклітинної деградації рецептора. Результатом є підвищена активність GLP-1R під дією Тирзепатиду порівняно як із ендогенним GLP-1, так і з іншими синтетичними агоністами GLP-1R. Ці невеликі відмінності означають, що Тирзепатид значно посилює секрецію інсуліну, сприяє відчуттю насичення й зменшує запалення в жировій тканині. У сукупності ці ефекти роблять його високоефективним пептидом проти діабету.

Нарешті, Тирзепатид, очевидно, змінює рівень адіпонектину, підвищуючи кількість цього “спалювального” жири пептиду. Збільшення рівня адіпонектину знижує диференціювання жирових клітин і підвищує витрати енергії шляхом зниження ефективності мітохондрій. Низький рівень цього гормону пов’язаний із такими хворобами, як цукровий діабет 2-го типу, атеросклероз і неалкогольна жирова хвороба печінки. Варто зауважити, що високий рівень адіпонектину підвищує чутливість до інсуліну, отже, Тирзепатид, схоже, регулює чутливість до інсуліну кількома шляхами одночасно.

Тирзепатид і відчуття голоду

Дослідження показують, що Тирзепатид уповільнює випорожнення шлунка на початкових етапах застосування, однак цей ефект слабшає з часом унаслідок тахіфілаксії (звикання). Ці явища подібні до тих, що спостерігаються під час застосування чистих агоністів GLP-1R, що свідчить про те, що за цей ефект Тирзепатиду майже повністю відповідає його GLP-1-активність, а не GIP.

Схоже, що ефект Тирзепатиду на уповільнення випорожнення шлунка може бути більш тривалим, якщо пептид приймати в низькій дозі протягом чотирьох тижнів із поступовим збільшенням дози. Такий підхід також допомагає зменшити побічні ефекти та створює своєрідний “подвійний виграш” для пацієнтів. Уповільнене випорожнення шлунка може посилити відчуття насичення й знизити почуття голоду, а також зменшити потяг до їжі. У поєднанні з впливом Тирзепатиду на рівень глюкози це може допомогти в довготривалій зміні харчової поведінки.

Тирзепатид і вага

Як зазначалося, застосування Тирзепатиду асоціюється з відчутною втратою ваги впродовж шестимісячного періоду. Порівняння Тирзепатиду з іншими аналогами GLP-1, наприклад деглудеком, показує разючу відмінність. Якщо Тирзепатид викликає дозозалежне зниження ваги з часом, то деглудек й інші агоністи GLP-1R призводять до збільшення маси тіла.

Схоже, що за довгострокові ефекти Тирзепатиду на масу тіла відповідає саме його активність GIP. GIP, імовірно, безпосередньо впливає на чутливість адипоцитів до інсуліну, що, вочевидь, є механізмом, за яким Тирзепатид діє на рівні адіпонектину. Простими словами, Тирзепатид активує рецептори GIP у жирових клітинах, що сприяє підвищенню чутливості до інсуліну. Це, у свою чергу, знижує запалення в адипоцитах, а також підвищує рівень адіпонектину та пов’язані з цим переваги. Однак це ще не вся картина.

Дослідження показують, що сигнальні шляхи GIP у центральній нервовій системі регулюють центри голоду в гіпоталамусі, знижуючи споживання їжі та покращуючи утилізацію глюкози. Це, своєю чергою, зумовлює зменшення маси тіла. Тож, імовірно, Тирзепатид впливає на вагу як через сигналінг адіпонектину безпосередньо в жировій тканині, так і через зміни в центральній нервовій системі, що зменшують відчуття голоду за рахунок стимуляції GIPR у головному мозку.

Тирзепатид і серце

Як було згадано, Тирзепатид впливає на рівень адіпонектину. Низька концентрація адіпонектину асоціюється з атеросклерозом, ожирінням і серцево-судинними захворюваннями, у той час як підвищені рівні цієї речовини — зі зниженням ризику всіх названих станів. Дослідження на людях із цукровим діабетом 2-го типу показали, що Тирзепатид поліпшує ліпопротеїнові біомаркери, знижуючи рівень тригліцеридів, апоС-III та декількох інших ліпопротеїнів. Сукупно такі зміни зменшують ризик серцевих захворювань, ймовірно, внаслідок зниження кількості жирових відкладень. Відомо, що підвищення рівня адіпонектину збільшує вміст у крові “хорошого” холестерину (ЛПВЩ, HDL) і знижує рівень тригліцеридів, а це асоціюється зі зменшенням ризику серцевих захворювань. Крім того, адіпонектин знижує кількість скевенджер-рецепторів у макрофагах і підвищує рівень зворотного транспорту холестерину, що додатково захищає від атеросклерозу. Підвищення рівня адіпонектину пов’язують із поліпшенням харчування, фізичною активністю й використанням певних ліпідознижувальних препаратів. Схоже, що Тирзепатид має аналогічні позитивні ефекти.

Дослідження показують, що GLP-1 відіграє важливу роль як у прямому регулюванні кардіоваскулярних факторів ризику (гіпертонії, дисліпідемії, ожиріння), так і в непрямому контролі таких факторів, як запалення й дисфункція ендотелію. Про перші ефекти ми говорили вище, а ось вплив на запальні процеси й функцію ендотелію виглядає прямішим.

Так, у разі функції ендотелію показано, що сигналінг GLP-1 призводить до розширення кровоносних судин, знижуючи кров’яний тиск та поліпшуючи кровопостачання органів. Цей ефект, імовірно, пов’язаний зі збільшенням експресії eNOS — ферменту, що утворює оксид азоту (NO) й викликає розслаблення судин. Цікаво, що такі ефекти посилюються за умов уже наявних серцево-судинних захворювань і діабету.

Зрозуміло, що запалення прямо корелює з атеросклерозом. Деталі ще вивчаються, але вважається, що сигналінг GLP-1 знижує запалення завдяки кільком механізмам, зокрема шляхом пригнічення сигнального шляху NF-κB, зниження активності MMP-9, інгібування синтезу прозапальних цитокінів і зменшення залучення прозапальних макрофагів. Більше того, ці ефекти можуть тривати аж до трьох місяців після одноразової дози агоніста GLP-1R, як-от Тирзепатиду. Наразі триває клінічне дослідження середньострокових ефектів Тирзепатиду у пацієнтів із серцевою недостатністю.

Підсумок

Тирзепатид — це синтетичний похідний шлункового інгібуючого поліпептиду (GIP), який водночас виконує роль агоніста глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1). Така комбінація дає Тирзепатиду змогу знижувати рівень глюкози в крові, підвищувати чутливість до інсуліну, посилювати відчуття насичення та прискорювати втрату ваги. Тирзепатид був розроблений для боротьби з цукровим діабетом 2-го типу, проте додатково він продемонстрував кардіопротекторну дію та став потужним засобом для зниження маси тіла.