Опис

Ретатрутид – це GGG-триагоніст, що націлюється на рецептори GLP-1 та GIP, подібно до стандартних агоністів GLP-1, проте додатково унікально активує й рецептор глюкагону. Ця додаткова взаємодія з рецептором підсилює вироблення глюкагону, що призводить до розщеплення запасів жирів і глікогену, підвищуючи таким чином базальний рівень метаболізму для більш стабільного зниження жирової маси. Його дія на рецептори GLP-1 та GIP сприяє уповільненню випорожнення шлунка та контролю апетиту, надаючи всебічний підхід до дослідження ожиріння, відмінний від більш старих агоністів GLP-1. Потрібні подальші дослідження.

Огляд ретатрутиду

Ретатрутид – це новий представник у швидко зростальній галузі пептидів проти ожиріння. Його називають GGG-триагоністом. Це означає, що ретатрутид діє на всі інкретинові рецептори, включно з GLP-1 і GIP, а також безпосередньо на рецептор глюкагону. Згідно з дослідженнями, ретатрутид може бути найбільш ефективним пептидом для зниження ваги, розробленим на сьогодні, причому деякі дослідження демонструють швидке та тривале зменшення ваги до 24% від загальної маси тіла. Вважається, що ретатрутид сприяє схудненню як за рахунок збільшення енергетичних витрат, так і за рахунок зменшення енергоспоживання. Збільшення витрат енергії відбувається завдяки впливу на рецептор глюкагону, а зменшення споживання — завдяки центральним та периферичним механізмам контролю апетиту.

Дослідження ретатрутиду

Що таке ретатрутид?

Як вже згадувалося, ретатрутид є GGG-триагоністом. Це один пептид із приєднаною жирною кислотою, що має активність до GCGR, GIPR та GLP-1R. Його структура базується на «кістяку» пептиду GIP, який зазнав суттєвих модифікацій. Завдяки цим модифікаціям ретатрутид може зв’язуватися з альбуміном у крові, що дає змогу препарату довше залишатися в кровообігу. Подовжений період напіввиведення дає можливість вводити ретатрутид лише один раз на тиждень. Його широкий спектр активності дає змогу зв’язуватися з кількома інкретиновими рецепторами та спричиняти такі специфічні ефекти:

• Рецептор глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (GIPR): також називається рецептором глюкозозалежного інсулінотропного пептиду. Він знаходиться у центральній нервовій системі, а також по всьому шлунково-кишковому тракту й в організмі загалом. Ймовірно, цей рецептор відіграє важливу роль у центральних механізмах, що впливають на відчуття голоду, та, як вважають, залучений у передачу сигналів «ситості» від ШКТ до мозку.
• Рецептор глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1R): активація цього рецептора уповільнює випорожнення шлунка. Сповільнення випорожнення надсилає сигнал до мозку про зменшення споживання їжі й, таким чином, допомагає контролювати енергоспоживання. Пептиди, що націлені на цей рецептор, спочатку розроблялися для лікування цукрового діабету 2-го типу, проте згодом було виявлено, що вони покращують зниження ваги та зменшують ризик виникнення певних форм серцевих захворювань. Зараз їх досліджують щодо лікування депресії, розладів системи винагород (наприклад, алкоголізму, залежностей), синдрому полікістозних яєчників та неалкогольної жирової хвороби печінки.
• Рецептор глюкагону (GCGR): рецептор глюкагону переважно міститься в печінці та нирках. Мутації в цьому рецепторі пов’язані з певними формами цукрового діабету 2-го типу. Зв’язуючись із цим рецептором, ретатрутид підвищує вироблення глюкагону, що стимулює розщеплення запасів енергії, як-от жирів і глікогену. Це призводить до збільшення базального метаболізму (навіть уві сні), що в підсумку посилює зниження ваги загалом і жирової маси зокрема.

Як працює ретатрутид?

Дослідження in vivo за участю людей свідчать про те, що ретатрутид активує та є повним агоністом усіх інкретинових рецепторів, включно з GIPR, GLP-1R і GCGR. Ретатрутид спеціально розроблений, щоб бути високопотужним агоністом GIPR та GLP-1R. Унаслідок цього ретатрутид є одним із найпотужніших інкретинів і тому має сильний вплив і на сповільнення випорожнення шлунка, і на центральне регулювання голоду/ситості. Дослідження показують, що основні ефекти ретатрутиду зумовлені втратою жирової маси, що, імовірно, є наслідком більш відчутного та тривалішого зниження споживання їжі порівняно з подібними пептидами. Зменшення споживання їжі, особливо на ранніх етапах застосування пептиду, дає потужний поштовх окисненню жирів. Це закладає фундамент для тривалого зниження ваги завдяки зміні базального метаболізму та подоланню гормональних механізмів, що підтримують ожиріння.

Основна користь від ретатрутиду полягає в здатності зменшувати енергоспоживання шляхом уповільнення випорожнення шлунка та кращого контролю відчуття голоду в центральній нервовій системі. Водночас здатність пептиду збільшувати енергетичні витрати також є статистично значущою і не має бути проігнорованою.

Ефект GIPR (рецептор глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду)

Агонізм GIPR призводить до зменшення секреції шлункової кислоти та вивільнення гастрину. Гастрин – це пептидний гормон, що стимулює вивільнення соляної кислоти та гістаміну в шлунку. Такі ефекти допомагають уповільнити процес травлення та зменшити швидкість проходження їжі через ШКТ. Унаслідок цього вплив на GIPR може підсилювати відчуття ситості.

Ефекти GLP-1R (рецептор глюкагоноподібного пептиду-1)

Агонізм GLP-1R добре відомий своєю здатністю уповільнювати випорожнення шлунка. Це підтверджено дослідженнями як на гризунах, так і на людях. Швидкість випорожнення шлунка (ШВШ) є важливим фактором глікемічної відповіді після прийому їжі. Дослідження свідчать, що уповільнення ШВШ може зменшувати кількість споживаної їжі, тим самим впливаючи на зниження ваги.

Дослідження на мишах показали, що GLP-1R – єдиний із трьох рецепторів, які впливають на ШВШ, і саме тому затримка випорожнення шлунка, викликана ретатрутидом, не перевищує ту, що спричинена семаглутидом, тірзепатидом, ліраглутидом чи іншими агоністами GLP-1R. Проте цікавим є те, що для досягнення такого ж ефекту на уповільнення ШВШ, як у семаглутиду, ретатрутид потребує дози, що більш ніж у 30 разів менша. Як і у випадку з семаглутидом, ефекти ретатрутиду на ШВШ слабшають із часом. Це зниження ефекту терапії з плином часу називають тахіфілаксією; у деяких випадках може бути необхідна перерва в застосуванні препарату, щоб відновити ефективність.

Ефекти GCGR (G-білокспряжений рецептор)

Досить довго не було ясно, що глюкагон відіграє важливу роль у регулюванні голоду та енергетичних витрат. Тепер відомо, що глюкагон передає сигнали від кишківника до мозку через блукаючий нерв. Ця сигнальна система сприяє відчуттю ситості й залежить від концентрації глюкагону в портальній циркуляції печінки. У моделях на мишах введення глюкагону призвело до втрати 20% маси тіла.

Додаткові дослідження показали, що глюкагон може збільшувати витрати енергії. Цей ефект виявлений як у дослідах на тваринах, так і на людях. Ця конкретна дія не опосередкована безпосередньо через GCGR, а реалізується через FGF21. FGF21 – це білок, що секретується печінкою й регулює споживання цукрів та пристрасть до солодкого, а також виконує інші функції. Мутації в цьому білку виявляли в людей зі «схильністю до солодкого». FGF21 регулює поглинання глюкози адипоцитами (жировими клітинами). Лікування тварин за допомогою FGF21 призводить до збільшення енергетичних витрат, використання жирів та виведення ліпідів. Дослідження на мишах показують, що активація FGF21 може призвести до 20% зниження маси тіла, головним чином за рахунок втрати жирової тканини. Це відбувається без зміни загального споживання калорій, що свідчить про зміну метаболічної швидкості. У мишей, яким вводили FGF21, виявляли вищі енергетичні витрати як у період неспання, так і під час сну. Імовірно, це опосередковано впливом на активність мітохондрій.

Наскільки ефективним є ретатрутид для зниження ваги?

Дослідження свідчать, що ретатрутид, ймовірно, є найефективнішим серед пептидів на основі інкретинів для зниження ваги, розроблених дотепер. Зокрема, в одному з досліджень на гризунах лише 10 днів застосування ретатрутиду дає зменшення загальної маси тіла, яке перевершує ефекти семаглутиду за такого самого дозування. Якщо ретатрутид вводити в нижчій дозі, ніж семаглутид, то він забезпечує подібні результати зі зниження ваги, але має нижчий ризик побічних ефектів. Тож ретатрутид може бути альтернативним варіантом лікування для тих, хто погано переносить побічні ефекти семаглутиду.

Під час досліджень фази 2 за участю людей виявилося, що ретатрутид може суттєво зменшувати масу тіла. Фактично, учасники випробування, яким вводили найвищу дозу пептиду, втрачали близько 20 фунтів (понад 9 кг) усього за 12 тижнів. В іншому випробуванні учасники, яких лікували протягом 26 тижнів, продемонстрували зменшення об’єму талії від -2,1 см до -10,2 см. Тобто люди, які приймали ретатрутид, втрачали від 1 до приблизно 5 дюймів в обхваті талії лише за пів року. Нарешті, у дослідженні, опублікованому в New England Journal of Medicine, зниження ваги внаслідок прийому ретатрутиду змінювалося залежно від дози впродовж 48 тижнів дослідження. Учасники, які отримували найнижчу дозу пептиду, втратили 8,7% від загальної маси тіла, а ті, хто отримував найвищу, – понад 24%. Подібні результати були опубліковані й у статті в JAMA.

Ретатрутид і дослідження цукрового діабету

У дослідженнях фази 2 ретатрутид спричинив суттєве зниження рівнів глікованого гемоглобіну (HbA1c). Гемоглобін – це сполука, що переносить кисень у крові. Глікований гемоглобін – це гемоглобін, який хімічно зв’язався з цукром. Високі рівні глікованого гемоглобіну спричинені хронічно високим рівнем цукру в крові та асоціюються з діабетом. Фактично, рівень HbA1c можна використовувати для моніторингу довгострокового контролю глікемії в людей із цим захворюванням. Підтримання нижчого рівня HbA1c критично важливе не лише для оптимального контролю рівня цукру в крові, а й для запобігання довгостроковим наслідкам діабету, включно з серцево-судинними захворюваннями, ураженням нервів, ушкодженням нирок і проблемами з очима.

Ретатрутид і дослідження серцевого здоров’я

Давно відомо, що введення високих доз глюкагону людям із серцевою недостатністю може збільшувати частоту серцевих скорочень і силу серцевих скорочень. Фармакологічне введення глюкагону, зазвичай у міліграмових кількостях, часто застосовують для подолання гострої серцевої депресії, спричиненої передозуванням антагоністів кальцієвих каналів або бета-блокаторів, попри відносно невелику кількість досліджень у цій галузі. Цікаво, що концентрації глюкагону в межах нормального фізіологічного діапазону, схоже, не мають значного впливу на частоту серцевих скорочень чи скоротливість міокарда.

Вплив ретатрутиду на здоров’я серця прямо не оцінювався у людей, проте його досліджували на макаках (мавпах) виду Macaca fascicularis (яванські макаки). Раніше вважалося, що посилена дія глюкагону асоціюється з діабетом. Тобто науковці припускали, що зниження рівня глюкагону призводить до кращих результатів за наявності діабету. Тому вивчали моноклональні антитіла до глюкагону, антагоністи рецептора глюкагону (пептидні та непептидні) та молекули, які пригнічують експресію GCGR, як потенційні методи лікування. Однак дослідження цих засобів виявило низку серйозних перешкод, зокрема низьку ефективність, ризик ятрогенної гіпоглікемії та інші проблеми безпеки, пов’язані з відсутністю специфічності блокування глюкагону, імуногенністю й токсичністю. Нині зрозуміло, що підвищений рівень глюкагону при діабеті ймовірніше є наслідком захворювання, а не його причиною.

Також є дані, що інкретини позитивно впливають на серцево-судинну систему, знижуючи артеріальний тиск, покращуючи функцію лівого шлуночка, ендотелійзалежну вазодилатацію й збільшуючи кількість ендотеліальних клітин-прогениторів. Іншими словами, глюкагон та споріднені молекули можуть поліпшувати стан серця. Підтверджує це і той факт, що низка агоністів інкретинів (зокрема семаглутид і ліраглутид) асоціюються з поліпшенням серцево-судинних показників у людей із діабетом. Тому ці пептиди нині вивчають і для безпосереднього застосування при серцевих захворюваннях. Імовірно, ретатрутид, маючи ширший вплив на рівні глюкагону, покаже ще кращі результати, але точний ефект має бути підтверджений у більш детальних клінічних та лабораторних дослідженнях. Ці висновки вказують на те, що ретатрутид та подібні молекули можуть бути корисними для регенерації серцево-судинної системи, а також для профілактики серцево-судинних захворювань загалом.

Як зазначалося, існує обмежене, не клінічне дослідження серцево-судинної дії ретатрутиду на мавпах. У цьому дослідженні було виявлено підвищення частоти серцевих скорочень на всіх рівнях доз з дозозалежним ефектом загалом. Одночасно з підвищенням частоти серцевих скорочень ретатрутид знижував артеріальний тиск у мавп. На жаль, дослідження було обмеженим за тривалістю та кількістю учасників. Тож воно може слугувати певним підґрунтям для припущень, проте не дає вичерпної інформації про ретатрутид і його довгостроковий вплив на серцево-судинну систему.

Підсумок

Ретатрутид – це міметик інкретинів та GGG-агоніст. Він зв’язується з рецепторами глюкагону, рецепторами гальмівного пептиду шлунка (GIP) та рецепторами глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1). Така потрійна активність у клінічних дослідженнях пов’язана із суттєвим зменшенням маси тіла (24% від загальної ваги за 6 місяців). Цей показник робить ретатрутид найефективнішим з-поміж пептидів на основі інкретинів на сьогодні, і саме тому він інтенсивно вивчається як засіб для зниження ваги. Існують певні сподівання, що ретатрутид може також мати позитивний серцево-судинний вплив і, відповідно, бути корисним у лікуванні серцевих захворювань, ускладнених діабетом, а також серцевих захворювань загалом.